余金权课题组报道脂肪酸直接β内酯化的反应澳门

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摘要:杂环化合物碳-氢键官能团化获突破 有望在药物分子多样性合成及修饰方面实现应用 余金权课题组报道脂肪酸直接β内酯化的反应 本报讯 中科院上海有机化学研究所余金权教授、戴辉雄

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杂环化合物碳-氢键官能团化获突破 有望在药物分子多样性合成及修饰方面实现应用

余金权课题组报道脂肪酸直接β内酯化的反应

本报讯中科院上海有机化学研究所余金权教授、戴辉雄博士以N-甲氧基甲酰胺为导向基团,采用零价钯作为催化剂,通过最为绿色环保的空气为氧化剂,现场生成具有催化活性的二价钯物种,实现了杂环化合物碳氢键官能团化新突破。该研究打破了碳氢键活化中传统的选择性规律,有望在药物分子多样性合成及修饰方面实现应用。近日,相关研究在线发表于《自然》杂志。

活化烯烃的共轭加成反应作为经典有机反应之一,可以有效地在脂肪酸位构筑碳-碳键或碳-杂原子键。近二十年,碳氢官能团化反应作为另一种有效的策略,可以直接在脂肪酸的位引入新官能团。然而,如何将这种极具潜力的反应进行工业化放大和应用却面临着极大的挑战。

这也是我国大陆地区有机合成化学领域科学家在《自然》上发表的第一篇论文。

首先,当底物有两个或两个以上可活化的碳氢键时,如何专一地选择其中某个碳氢键极具难度。其次,大多数反应不可避免地使用当量及以上的贵金属如银来作为氧化剂促进反应。再者,反应中使用的偶联试剂或多或少具有一定地局限性。此外,绝大多数反应需要预先引入导向基团来加速碳氢活化进程,从而导致该策略需要额外两到三步反应来最终得到母体脂肪酸。事实上,为了实现某一目标碳氢活化反应,研究人员势必要重新设计及优化催化剂,配体,导向基及反应条件。因此,如何发展一种具有极大的普适性,却简单易操作且能工业化的碳氢活化反应,是摆在研究者面前的难题。

杂环化合物广泛存在于药物分子中,在药物合成和发现过程中扮演着举足轻重的作用,这是因为杂环的存在不仅能够影响药物分子与受体之间的相互作用,而且有利于提高药物分子的溶解度。因此,如何快速构建杂环分子骨架并高效地进行结构多样性合成,受到极大关注。

美国Scripps研究所余金权课题组在12月12日的《自然》杂志中报道了对于脂肪酸直接内酯化的反应。迄今为止,能催化碳氢键内酯化的酶仍未被发现。该反应的内酯产物可作为垫脚石,通过后续亲核取代反应,能够单一选择性地构筑多种多样的碳-碳键或碳-杂原子键。该反应的设计首先是基于叔丁基过氧化氢这一绿色环境友好氧化剂的发现。该氧化剂价格便宜且环保安全,在催化循环中,不仅能够有效地氧化二价钯中间体,而且后续能够选择性还原消除,专一得到内酯化反应产物。其次,该研究发展了一种新型 氨基酸配体L11。该配体不仅能极大地加速碳氢活化的发生,而且又能辅助促进后续还原消除的进行。此外,与多数所报道的碳氢活化反应不同,该反应条件温和,使得这种张力极大极不稳定的内酯产物能稳定存在于反应体系中。

如果通过一步简单的碳氢键活化对杂环化合物进行精准的官能团化,可大大缩短药物分子的合成步骤,实现结构多样性分子的快速合成与修饰,使得快速构建庞大的药物分子库成为可能,将对药物的筛选和发现起到巨大推动作用。戴辉雄说。

图一:内酯化反应设计及其难点

他们构建的催化体系实现了56个杂环化合物的碳氢官能团化反应,显示了对杂环中N、S、P等原子的容忍性和底物结构的兼容性,很好地克服了这些杂原子对反应区域选择性的影响。该反应表现出很高的催化效率以及原子经济性,特别是采用空气作为氧化剂,以0.5 mol% Pd2(dba)2作为催化剂在半小时内就能够完成,具有很好的实用价值。

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